VII./5. Fejezet: Példák multifaktoriális „nép” betegségekre

VII./5.1. Hypercholesterinaemia

A hypercholesterinaemia magas koleszterinszinttel és zsírsavanyagcsere zavaraival jellemzett összefoglaló kórkép. A magas koleszterinszint kialakulásának okai lehetnek (1) helytelen életmódból eredendő, telitett zsírokban és tojásban gazdag táplálkozás; (2) gyógyszerek vagy betegségek kapcsán kialakult zsíranyagcsere-zavarok (szekunder forma); valamint a (3) veleszületett zsíranyagcsere zavarok.

A familiáris hypercholesterinaemia (II-es tipusú hyperlipoproteinaemia) autoszómális dominánsan öröklődő koleszterin anyagcserezavar, amely az LDL receptor hiányával vagy funkciókárosodásával jár. A betegséget magas koleszterin és LDL (low density lipoprotein) értékek jellemzik. Korai manifesztációjú ischaemiás szívbetegségek 10%-nak hátterében mutatható ki.

A kórkép hátterében az esetek kb 80%-ban LDLR (LDL receptor), 5%-ban az ApoB (apolipoprotein B), valamint kevesebb, mint 1%-ban a PCSK9 és LDLRAP1 gének mutációi állnak. A fennmaradó 15%-ot jelenleg poligénes eredetűnek gondolják. Az LDLR és ApoB gén alapitó mutációi számos az európai, indián és az Ashkenázi zsidó populációban ismertek, ezért ezekben a betegség gyakorisága nagymértékben nő. (pl. az Ashkenázi zsidó populációban familiális hypercholesterolaemia gyakorisága elérheti az 1:67-et is).

Az LDLR mutációk előfordulása az átlagpopulációban 1: 300-500. A szérum LDL szintje, így a tünetek súlyossága az LDL receptor aktivitásával fordítottan arányos. Ez nagymértékben függ a mutáció jellegétől, így ennek alapján a betegség 5 nagy csoportba osztható.

LDLR mutációit heterozigóta formában hordozó egyénekben a coronaria betegségek kockázata az életkorral nő, náluk gyakran xanthelasmák (sárgás elszíneződés a szemhéjon) is megfigyelhetőek. Kifejezetten magas koleszterin szint esetén tuberosus xanthomák (a könyök-, kézfej-, térdfeszítő inak feszítő felszínén megjelenő koleszterint tartalmazó kiboltosulásai) és a szem szaruhártyáján megjelenő körgyűrű, az arcus cornea, is megfigyelhető.

A coronária betegség jellemzően a heterozogóta LDLR mutációval rendelkező személyeknél az esetek 40%-ban 50 éves kor alatt, míg a homozigóta esetekben gyermekkorban manifesztálódik. A gyermekkori formákhoz komplikált klinikai fenotípus társul.

1. ábra: A: xanthelasma (sárgás elszíneződés a szemhéjon); B: tuberosus xanthomák (a könyök-, kézfej-, térdfeszítő inak feszítő felszínén megjelenő koleszterint tartalmazó kiboltosulásai); C: a szem szaruhártyáján megjelenő körgyűrű, az arcus cornea

A PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) egy protein konvertáló enzim ugyancsak fontos szereppel bír a lipoprotein anyagcserében. A PCSK9 az LDL receptorokhoz tud kötődni. A protein gátlásával a sejtfelszíni LDL receptorok recirkulációja növekszik, amely alacsonyabb szérum LDL szintet eredményez. A PCSK9 gén mutációi az autoszómális domináns öröklődésű hypercholesterinaemia hátterében ismertek.

A PCSK9 gén funkcióvesztéses (loss of function) mutációi, azáltal, hogy alacsonyabb LDL szintet eredményeznek, a koszorúér megbetegedések védő faktorai.

A familiális hypercholesterolaemia ritka recesszív formájáért a LDLRAP1 gén mutációi felelősek. A LDLRAP1 egy adaptor protein, amely az LDL receptor citoplazmatikus régiójával, foszfolipidekkel és a klatrin mediálta endocitózis rendszer komponenseivel interakcióban áll.

VII./5.2. Diabetes mellitus

A diabetes mellitus két fő típusa (IDDM (DMT1) és NIDDM (DMT2)) a populáció cc. 10%-át érinti. A betegség hátterében mind monogénes, mind poligénes formák ismertek. A genetikai tényezők szerepe a multifaktoriális formát mutató DMT2 ben kifejezettebb- A monozigóta ikrek konkordanciája 100%, míg dizigóta ikrek és az elsőfokú rokonoké 10%. Jellemzően HLA asszociációt és családi halmozódást mutat.

VII./5.2.1. I-es tipusú (inzulin dependens) diabetes mellitus (IDDM)

Gyermekkorban vagy korai felnőttkorban manifesztálódó DMT1-t a hasnyálmirigy inzilintermelő -sejtjeinek az autoimmun folyamatok következtében bekövetkező károsodása jellemzi. A DMT1 az összes diabeteses megbetegedések 10%-át teszi ki. Előfordulási gyakorisága a különböző populációkban eltérő, a kaukázusi populációban: 1:200. Családi halmozódás csupán a betegek 10-15%-nak az első-másodfokú rokonainál mutatható ki. A betegség kockázata testvérek esetében 6% (HLA identikus esetekben 12%), míg MZ ikrekben a betegség konkordanciája 50%. Kialakulásának hátterében a genetikai tényezők mellett epigenetikai, környezeti és immunológiai faktorok is szerepet játszanak.

A fő hisztokompatibilis kompexekkel (MHC) szoros asszociáció mutatható ki, így a fő genetikai prediszpoziciót a HLA (Humán Leukocita Antigén) komplex polimorfizmusai adják, amelyek összességében a genetikai rizikófaktorok 40-50%-át teszik ki. A betegek több mint 90%-ban a HLA-DR régió antigénjeivel való asszociáció kimutatható, míg ennek az előfordulása az egészséges populációban kb. 40-50%. A kaukázusi populációban leggyakoribb a HLA-DR3, HLA-DR4, az afro-amerikaiakban a HLA-DR7, míg a japán populációban a HLA-DR9 előfordulása jellemző.

A mutációs frekvencia adatok ismeretében a HLA-DR régió eltérései hajlamosító tényezőnek tekinthetők. A genetikai hajlamot HLA II-DQB1 antigén lókuszok a DR3, DR4 allélekkel együtt befolyásolják. A DQ – -láncban lévő Asp 57 az antigén kötéshez kritikus, és mutációja esetén aktiválja a T-sejt választ amely a -sejtek autóimmun pusztulásához vezet (DMT1 betegek 90%-a erre a mutációra nézve homozigóta). A hajlamosító tényezőkkel ellentétben egyes HLA szerotípusok, mint a DRW6, DR2 és DR7 a kaukázusi populációban a DMT1 esetében védőfaktoroknak minősíthetőek. Ezen rizikó és védőfaktorok hatásának eredőjeként a hasnyálmirigy -sejtjei ellen irányuló autoimmun folyamat beindulhat.

A HLA komplexen kívül a DMT1 kialakulásában egyéb genetikai faktorok is szerepet játszanak, mint az INS-VNTR (inzulin-VNTR), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) és egyéb asszociációs gének, (PTPN22, AIRE, FoxP3, STAT3, IFIH1, HIP14, ERBB3) polimorfizmusai.

VII./5.2.2. II-es tipusú (nem-inzulin dependens) diabetes mellitus (NIDDM)

A II-es típusú diabetes az összes diabeteses megbetegedés 90-95%-át teszi ki. Az előfordulása az életkorral egyenes arányban emelkedik. Nagyon nagyszámú beteg érintett, 2015-ben az USA-ban 23 millió beteget tartottak számon, és a 65 év feletti populáció 20%-a volt érintett. Ezen túl a nem diagnosztizált eseteket további 7 millióra becsülik. Prevalenciája az egyes populációkban változó, de az elmúlt 35 évben világszerte helytelen életmód, az obesitas és az egyéb környezeti faktorok következményeként emelkedést mutat.

A betegség a MZ ikrekben, majdnem 100% konkordanciával erős prediszpoziciót mutat. A testvérek kockázata 80 éves korra 40%.

A DMT2 ben a HLA asszociációt nem mutattak ki. Jelenleg mintegy 150 hajlamosító SNP asszociációja ismert. Ezek a gének főként az inzulin szekrécióban és az inzulinfüggő jelátviteli útvonalakban játszanak szerepet. Polimorfizmusai, egyenként kishatású génvariánsok, amelyek additíven határozhatják meg az egyén genetikai terheltségét. Ilyen gének, pl. CALP10, PPARG, IRS1, WFS1, FTO, TCF7L2, CDKAL1, KCNJ11 stb.

A hajlamositó faktorok mellett olyan nagyhatású gének mutációi is ismertek, amelyek a DMT2 monogénes formái hátterében állnak. Ezeknek három fő formáját különböztetünk meg: (1) MODY (maturity-oneset diabetes of the young), (2) mitokondriális diabetes mellitus és nagyotthallás, (3) súlyos inzulinrezisztencia szindróma.

VII./5.3. Cardiovascularis betegségek

A cardiovasculáris betegségek (más néven szív és érrendszeri megbetegedések) a WHO adatai szerint a vezető halálokok közé tartoznak. A szív és érrendszeri megbetegségek érinthetik a szívet (koszorúér-betegség, szívinfarktus, szívelégtelenség), az agyat (átmeneti agyi keringési zavar, stroke), a perifériás ereket (érszűkületek) és a vesét (krónikus vesebetegség, veseelégtelenség).

A betegség a genetikai hajlam által befolyásolva és az élet folyamán a környezet és genetika kölcsönhatása miatt létrejövő kockázati tényezők következtében alakul ki. A legfontosabb kockázati tényezőinek tekinthetők a magasvérnyomás, cukorbetegség, lipid- és zsíranyagcsere zavarok, elhízás, dohányzás, alkoholizmus, csökkent glükóztolerancia, alvászavar valamint az egészségtelen táplálkozás és a mozgásszegény életmód.

A cardivasculáris betegségek ismétlődésének kockázata az elsőfokú rokonokban az átlagpopulációhoz viszonyítva 6x nagyobb. A betegség kialakulásában a vér magas koleszterin és lipoprotein szintje nagy rizikót jelent. A familiáris hypercholesterinaemia a cardiovasculáris betegségek 10%-nak hátterében kimutatható. (Részletesebben lásd 6.4.1 alfejezet). A szívinfarktus előfordulási gyakorisága 60 év feletti férfiakban a magas Lp(a)-val együtt kismértékű emelkedést mutatott.

A cardiovasculáris betegségek rizikófaktoraiként számos gént ismerünk, mint

• - angiotenzin konvergáló enzim (ACE) génje,

• - a trombgenézisben, trombolizisben és a fibrolizisben részt vevő gének (PAI-1 – fibrolitic protein),

• - a lipid metabolizmusban szerepet játszó APOE polimorfizmus,

• - a homocisztein anyagcserében fontos MTHFR,

• - a FV Leiden mutáció,

• - NOS (nitrogén monoxid szintáz) gén

• - a szuperoxidok eliminációjában szerepet játszó szívizom kataláz,

• - TGF 1

• - IGF1 (inzulin szerű növekedési faktor) fokozott expressziója,

• - Trombocita glikoprotein gének polimorfizmusai

• - Na-, Ca- és K- csatorna gének eltéréseit.

VII./5.4. Magas vérnyomás betegség (hipertónia)

A magas vérnyomás a felnőtt lakosság több mint egyharmadát érinti, és világszerte az összhalálozás 13%-nak hátterében áll. Az elmúlt két évtizedben az újonnan diagnosztizált hipertóniás betegek száma 27%-kal emelkedett, előrejelzések szerint 2025-re 60%-os növekedés várható. A magasvérnyomás a szív- és érrendszeri betegségek leggyakoribb rizikófaktora. A szívinfarktus és a szív és érrendszeri betegségek hátterében kb 50%-ban, a cerebrovascularis betegségek esetén 70–80%-ban a magas vérnyomás igazolható.

A hipertonia két formája ismert, az esetek 95%-át kitevő primer/esszenciális forma és a ritkábban előforduló szekunder forma, amely egyéb kórkép, mint endokrin- zavarok, tumoros megbetegedések vagy vesebetegség következtében alakulnak ki.

Ikervizsgálatok adatai szerint a genetikai és környezeti faktorok aránya kb 50-50%-ra tehetők.

Számos környezeti rizikótényezője ismert, mint a nem, a rassz az életkor, és a egyes életmódbeli sajátosságok, mint a megemelkedett nátrium bevitel, az alkoholizmus, a túlzott kávéfogyasztás, a dohányzás, a testmozgás hiánya, a pihenés hiánya és a stressz. A betegség súlyosságát és következményeit a társbetegségek határozzák meg, mint a cukorbetegség, hypercholesterinaemia, túlsúlyosság, stb. A betegség előfordulása a kaukázusi populációban ritkább, mint az afroa-merikaiakban.

A magasvérnyomás genetikai prediszpozíciós faktorai főként a Na-homeosztázissal, só és vizháztatással valamint a renin-angiotentensin-aldoszteron redszerrel összefüggésben álló enzimek, ioncsatornák és ennek receptorait kódoló géneket mutációi jelentik. Ezen variánsok megléte egyenként kishatású, a 10 leggyakoribb rizikóallél megléte is egyenként csak 0.5-1 Hgmm-rel növeli a szisztolés/diasztolés vérnyomás értéket. Valószínűsithető hogy az egyes variánsok additív jelleggel együttesen fejtik ki hatásukat.

Családi halmozódás sok esetben kimutatható. A hipertóniás betegek szüleinél 59%-ban, testvéreinél 65,3%-ban észleltek magas vérnyomást. Serdülőkorban manifesztálódó formáknál pozitív családi anamnézis kb. 85%-ban van jelen.

A primer magasvérnyomás hátterében monogénes formák is állhatnak főként, ha a tünetek gyermekkorban (5-10 éves korban) jelentkeznek és állandó emelkedett vérnyomásértékekkel járnak. Mendeli öröklődést mutató primer magasvérnyomás betegség hátterében álló gének főként a renin-angiotenzin rendszert, így a vese só-víz háztartását érintik.

VII./5.5. Thromboembóliás betegségek

A thromemboliás betegségek (mélyvénás thrombózis és tüdőembólia) gyakori, súlyos megbetegedések, amelynek hátterében genetikai és a környezeti faktorok állnak. Következtében világszerte évente, több mint 26 millió ember veszti életét, a különböző populációkban a halálesetek 5-30%-ért felelős.

A mélyvénás thrombózis során a véralvadási folyamatok egyensúlyának felborulása következtében keletkeznek. Gyakori szövődménye a tüdőembólia, amikor ezek a thrombusok - vagy egy-egy részei- leszakadnak, majd a véráramlás útján a tüdőbe kerülve tüdőembóliát okoznak. A genetikai rizikófaktorok mellett a betegség kialakulásában nagy szerepe van az életkornak, a nemnek, dohányzásnak, meglévő magas vérnyomás betegségnek, korábbi thrombosisoknak, valamint az egyén életmódjának (étkezési szokások, testmozgás, gyógyszerek/drogok használata). Az artériás és vénás trombózis rizikófaktorait VI_5_5_1 ábrán mutatjuk be.

2. ábra: Artériás és vénás trombózis rizikófaktorai

A trombózis kialakulásának mechanizmusa az ún. Virchow triásszal magyarázható. Az érfalkárosodás mellett a koaguláció fokozódása, a stasis (pangás) is jelen vannak.

3. ábra: Virchow triász

Genetikai rizikófaktorokat, annak betegséggel való asszociációjának mértéke szerint erős, közepes és gyenge csoportokba sorolhatjuk. Erős rizikófaktorok antithrombin, protein-C, és protein-S defficienciák.

Közepesek, faktor V Leiden, prothrombin 20210A, és fibrinogén 10034T, és MTHFR 677T mutációk. A gyenge rizikófaktorok közé tartozik a fibrinogen, faktor XIII és faktor XI gén variánsai. A közepes és erős rizikófaktorok relativ kockázata 2-5% között van. Ezekre a variánsokra hordozó egyének nagy százalékában thrombózis az élete folyamán nem fog kialakulni.

A Faktor V Leiden mutációt (c.1691G>A, p.Arg506Gly (rs6025)) a kaukázusi populáció 5%-a hordozza. A nem kaukázusi populációban a mutáció előfordulása alacsonyabb. Ez az eltérés heterozigóta formában kb. 7x-os, homozigóta formában 80x-os kockázatot jelen a thrombembóliás betegségekre.

Prothrombin-mutáció (faktor II, c.20210 G>A (rs1799963)) a prothrombin gén 3’UTR nem transzlálódó régiójában található. Előfordulása a kaukázusi populációban cc. 2,5%. A mutáció következtében a thrombózis kialakulásának rizikója 3-6 szeres.

Az orális fogamzásgátlót használók között genotipustól függetlenül a thrombózis kialakulásának rizikója 22-szeres. Ezek körében a heterozigóta faktor V Leiden mutációval a thrombózis kockázat kismértékben nő, míg a heterozigóta prothrombin mutáció mellett a relatív kockázat 149.

Az MTHFR (metilén-tetrahidrofolát reduktáz) protein a folsav-, és homocisztein anyagcserében fontos szerepet játszik. Az MTHFR gén c.677 C>T mutációja az enzim csökkent működését eredményezi, amelynek következtében a homocisztein szint emelkedik. A SNP jelenléte emeli a vénás thrombózis kockázatát. A mutáció előfordulása a magyar lakosság körében 10-15%.

A prothrombin. a faktor V Leiden valamint az MTHFR mutációk a placentális arteriális thrombosis kialakulásának esélyét növelik. A három mutáció közül egy esetében is a relatív kockázat az átlagpopuláció 5-szöröse. Ennek hatására placenta funkciózavara következményeként pre-eclampsia, korai placenta levallás, intrauterin növekedési retardáció valamint halvaszülés következhet be.

VII./5.6. Alzheimer kór

Az Alzheimer kór a gondolkodás és a kognitív funkciók beszűkülésével, magatartásváltozással, elbutulással majd gyors leépüléssel járó neurodegeneratív kórkép. Jelenlegi ismereteink szerint az időskori demenciák leggyakoribb formája.

Kórlefolyására a folyamatos progresszió jellemző. A 65 év felettiek kb. 5 százalékát, míg a 80 éven túliak kb. 20 százalékát érinti. Az átlagéletkor növekedésével előfordulása világszerte emelkedik, becslések szerint 2050-re az Alzheimer kórban szenvedő betegek számának 15-25%-os emelkedése várható.

Kiváltó oka ismeretlen, a genetikai hajlam és a környezeti tényezők együttes szerepe jellemző. Befolyásolják a korábbi fejsérülések, cerebrovasculáris történések, magas vérnyomás, cukorbetegség, depresszió, immunológiai és anyagcserezavar valamint a szocio-ökonómiai tényezők, az iskolázottság és az étkezési szokások.

Kialakulásának hátterében a corticalis, hippocampalis neuronok valamit a mikrogliális sejtek funkciózavara áll. Ennek oka, hogy a megváltozott szignalizáció következményeként intra-, és extracelluláris amiloid- és tau protein aggregátumok alakulnak ki, ezzel gátolva a sejtek normál működését. Ezek kialakulásában a szekretázok, preszenilinek, notch és tau proteinek vesznek részt.

A betegség csoportosítása egyrészt az életkor – korai kezdetű, preasenilis (<65 év) és késői kezdetű, senilis (>65év), másrészt a protein aggregáció típusa – amiloidopathia (-amiloid aggregátumok) és tautopáthia (tau aggregátumok) szerint történik.

A korai kezdetű, preasenilis forma az összes Alzheimer demenciák 5%-át teszik ki, amelynek 13-15%-ban autoszómális domináns öröklésmenettel jellemezhető familiaris halmozódás is megfigyelhető. Ezen monogénes formák hátterében főként a presenlinin-1 (PSEN1), presenilin2 (PSEN2) és az amiloid prekurzor protein (APP) mutációi állnak.

A késői kezdetű formáknál számos genetikai rizikófaktor ismert. Ezek közül a legerősebb asszociációt az amiloit- plakkok felépitésében résztvevő apolipoprotein E (APOE) gén adja. Három különböző allélt különíthetünk el, mint a 2, 3 és 4. Ezek közül az 4 rizikófaktorként ismert, míg az 2 allél jelenléte csökkenti a betegség kialakulását.

Az 4 allél az Alzheimer kóros betegek több mint a 60%-ban kimutatható, szemben a normál populációban tapasztalható 11-15%-os előfordulással. Az 4 allél jelenléte homozigóta formában 12x-es, míg a heterozigótákban 3x-os kockázatot jelent. A homozigóta 4/4 esetekben a betegség átlagos rizikója több mint 50% (80 év felett >90%), amely általában súlyosabb és korábbi életkorban indul, mint az 3/4 vagy 2/4 heterozigóták esetében, amelynek rizikója 20-30% (80 év felett >50%).

Az APOE polimorfizmus mellett az utóbbi évek kutatásai újabb rizikófaktorokat azonosítottak, mint a TREM2 c.140 G>A (p.R47H) és az MTHFR c.677 C>T gének mutációit.

A TRME2 gén (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) a 2-es típusú myeloid sejteken expresszálódó trigger receptort kódolja. A sejtfelszinen található TREM2 fehérje a TYROBP proteinnel (tirozin kináz kötő fehérje) komplexet alkot, amely a sejtek szignalizációjához szükséges kémiai jeleket továbbítja. Az aktiv makrofágokon, oszteoklasztokon és a mikroglia sejteken expresszálódik. A TREM2, mint immunreceptor a neuroimmflamációban is részt vesz.

A MTHFR gén a folsav- és homocisztein metabolizmusban részt vevő metilén-tetrahidrofolát reduktáz enzimet kódolja. Alzheimer kóros betegekben magasabb homocisztein szintet és az MTHFR 677T mutációjának nagyobb arányú előfordulását találták.