DNS metiláció

A DNS metiláció egy reverzibilis kovalens módosulása, mely kevesebb, mint 5%-át érinti a humán genomnak és a mitotikus sejtosztódás során is megmarad. Maga a metiláció a citozin bázis pirimidin gyűrűjének ötös szénatomján történik (5-metil-citozin vagy 5mC). Ezt a folyamatot az 1970-es évek közepén Holliday és Pugh írta le először, és ma már az 5mC-t a DNS molekula ötödik bázisának tekintik. A metil csoport S-adenozil-metioninról (SAM, D1. ábra) történő átkapcsolását a citozin molekulákra a DNS metil-transzferázok (DNMT) katalizálják (D2. ábra), melyek két különböző folyamat szabályozásában játszanak szerepet. Az egyik folyamat a metilációs mintázat replikáció alatti megtartásáért, míg a másik a de novo szintéziséért felelős. A DNMT1 esszenciális a megfelelő embrionális fejlődés, az imprinting (lásd. később) és az X-inaktiváció során is.

D1. ábra: S-adenozil metionin (SAM) szerkezete

hiány D2. ábra: A citozin átalakulása 5-metilcitozinná. DNMT – DNS metil transzferáz, SAM – S-adenozil metionin

Ezzel szemben a DNS demetiláció során a metil-citozinok aktív vagy passzív módon alakulnak vissza citozin molekulává. Ez a folyamat biztosítja az epigenetikai kód reverzibilitását.

A metiláció leggyakrabban olyan citozin molekulákon történik, melyeket egy guanin követ (CpG), ahol sok CpG pozíció követi egymást, ezt a genomi régiót CpG szigetnek nevezzük (D3. Ábra). A DNS metiláció speciális epigenetikai memóriaként funkcionál az egyes sejttípusokban, mely stabilitásának köszönhetően a sejtciklusok alatt is megmarad, így szabályozva a gének megfelelő expresszióját az utódsejtekben is. Így már a korai életszakaszban történő tápanyagbevitel képes befolyásolni a felnőttkorban megnyilvánuló DNS metilációs mintázatot és génexpressziós szintet. Ismert például, hogy a folsav és B12 vitamin a SAM ciklus szabályozásán keresztül fontos szerepet játszik a metiláció megfelelő végrehajtásában. Valamint a DNS metiláció képes befolyásolni a mutációk kialakulását, a hibátlan és tartós DNS meglétét, a gén expressziót és a kromatin módosulásokat.

KG_XVIII_2_fejezet_5_abra

Felirat: D3. ábra: CpG sziget elhelyezkedése és funkciói. Nem metilált CpG sziget a gének promóter régióiban elősegíti a transzkripciót. Metilált citozinok a gének promóter régióiban gátolják a génexpressziót. Fehér kör: nem-metilált citozin, fekete kör: metilált citozin

A DNS metilációs és demetilációs folyamatai már önmagukban képesek a génexpresszió elkerülhetetlen változását okozni, ezáltal a sejt megfelelő működését szabályozni, biztosítva a sejt adaptív reakcióját különböző környezeti hatásokra. Ezenkívül a metilációs mintázat a hiszton kód (lásd hiszton módosítás) megnyilvánulását is képes szabályozni.